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Surmonter la résistance aux immunothérapies anti-PD1(L1) dans le cancer du poumon : un premier patient entre dans l’essai clinique du RHU the Pioneer Project

Date : 20 décembre 2019
Category : Actualité,MI Live,Pioneer Project


  • Cet essai clinique randomisé est un des piliers de l’étude multiparamétrique The Pioneer Project qui cherche à comprendre, prédire et surmonter les résistances aux inhibiteurs du point de contrôle PD1(L1) (ICIs, immune checkpoint inhibitors).
  • Couplé à une analyse de biomarqueurs prédictifs de cette résistance, l’essai multicentrique randomisé de type ombrelle comprend 4 bras expérimentaux qui combinent l’anti-PDL1 durvalumab (ImfinziTM, AstraZeneca) avec quatre ICIs de nouvelle génération.
  • Le critère principal de l’essai est le pourcentage de patients qui présentent à 12 semaines soit une réponse totale au traitement, soit une réponse partielle, soit une maladie stable.

Le RHU The Pioneer Project, grand projet international de recherche qui vise à mieux comprendre, prévenir et surmonter les résistances à l’immunothérapie anti-PD-1(L1), annonce l’inclusion d’un premier patient dans son essai clinique ombrelle qui vise à évaluer l’efficacité et la sécurité de quatre associations originales d’inhibiteurs de points de contrôle chez des patients résistants aux inhibiteurs de PD1(L1) atteints de cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) avancé.

Les inhibiteurs du point de contrôle PD1(L1) conduisent à une réduction spectaculaire du volume tumoral et à un allongement de l’espérance de vie chez environ 20% des patients souffrant de CPNPC, pour autant, le cancer du poumon est encore aujourd’hui la première cause de mortalité par cancer au niveau mondial, car la plupart des patients sont ou deviennent résistants à ces traitements. Encore mal identifiés, les mécanismes de résistance sont complexes ; ils varient d’un patient à un autre, et peuvent même, pour un patient donné, fluctuer dans l’espace et dans le temps. Pour affronter cette complexité, le RHU The Pioneer Project a conçu une approche multiparamétrique sans précédent qui devrait permettre de mieux comprendre, prédire et bien sûr, surmonter ces résistances (Figure 1).

L’étude analyse tout d’abord un large panel de biomarqueurs[1] potentiellement liés à la réponse aux inhibiteurs de PD1(L1) et autres ICIs, et pouvant prédire cette dernière : propriétés des cellules cancéreuses elles-mêmes, densité et identité des cellules immunitaires localisées à l’intérieur ou autour de la tumeur et dans la circulation sanguine, intensité de leur réponse anti-tumorale, et pour finir, caractérisation des microorganismes colonisant l’intestin du patient (son microbiote) qui pourraient influencer la réponse immunitaire anti-tumorale, comme le suggèrent plusieurs études récentes.

Ensuite, le projet ne se contente pas d’examiner les patients résistants aux inhibiteurs de PD1(L1), mais s’intéresse à tous les patients atteints de CPNPC avancé sous traitement standard par inhibiteurs de PD1(L1), bien avant de connaître leur degré de réponse à ceux-ci. Ainsi, cette approche « agnostique » de suivi des progresseurs aussi bien que des non-progresseurs, juste avant et tout au long de leur traitement, a de fortes chances de révéler des biomarqueurs prédictifs de façon non-biaisée.

Troisièmement, l’étude comprend un essai clinique randomisé qui vise à évaluer en parallèle, l’efficacité de 4 associations d’immunothérapies avec durvalumab (Imfinzi™, AstraZeneca) chez des patients « early-progressors », dont la maladie a progressé entre 6 et 18 semaines de traitement aux inhibiteurs de PD1(L1). Ces 4 associations ont été choisies de manière à couvrir tous les profils immunitaires tumoraux : tumeurs inflammées (ayant beaucoup de cellules immunitaires actives en leur sein et leur périphérie), tumeurs « immune-excluded » (nombre et activité des cellules immunitaires limités dans le microenvironnement tumoral) et déserts immunitaires (absence totale de cellules immunitaires à l’intérieur et autour de la tumeur).

Pour finir, le projet comprend également une approche exploratoire qui vise à valider dans des modèles précliniques de nouvelles voies de l’immunité anti-tumorale.

« C’est en attaquant la résistance aux inhibiteurs de points de contrôle immunitaires sous différents angles de manière simultanée et avec toute l’artillerie dont nous disposons que nous pensons pouvoir résoudre ce problème majeur. L’inclusion tant attendue d’un premier patient dans l’essai clinique Pioneer est bien évidemment une étape clé dans la progression de ce projet ambitieux », a déclaré Fabrice BARLESI, Coordinateur du RHU The Pioneer Project, Professeur de Médecine à Aix-Marseille Université, Chef du service d’Oncologie Multidisciplinaire et d’Innovations Thérapeutiques de l’AP-HM, Coordinateur du Centre d’Essais Précoces en Cancérologie de Marseille (CLIP2) et co-fondateur du cluster français de l’immunologie Marseille Immunopole. « Je voudrais souligner l’acte d’altruisme admirable de nos patients, surtout lorsqu’on sait que seule la moitié de ceux qui entrent dans le programme biomarqueurs bénéficieront ensuite des combinaisons thérapeutiques que propose l’essai clinique Pioneer. Nous sommes très reconnaissants de leur engagement qui aujourd’hui nous permet de franchir une étape importante du projet ».

« Le RHU The Pioneer Project constitue une approche originale de recherche clinique en immuno-oncologie : il s’agit, à ma connaissance, de la première étude qui aborde les résistances aux immunothérapies sans a priori, en analysant de potentiels biomarqueurs prédictifs avant et tout au long d’un traitement par inhibiteurs du point de contrôle PD1(L1), et qui explore de manière simultanée l’efficacité de différentes combinaisons d’immunothérapies pour surmonter ces résistances. Nos attentes sont très grandes c’est certain, car nous souhaitons trouver des solutions qui changent la vie de nos patients », a rappelé Solange PETERS, Présidente élue de la Société Européenne d’Oncologie Médicale (ESMO), Chef du Service d’Oncologie Médicale du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois à Lausanne, Suisse, et membre du Comité Scientifique du RHU The Pioneer Project.

[1] Monville F et al. Immunogram to decipher PD1/L1 ICI resistance: a proof of concept in advanced NSCLC patients of the PIONeeR Project. SITC 2019.

 

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